Lipid mübadiləsini tənzimləyən genlərin polimorfizmi (I hissə)

Ədəbiyyat məlumatlarının təhlili əsasında əsas genlərin allel variantlarının daşıyıcıların qanının lipid spektri olduğu xarakterizə edilmişdir. Son araşdırmalar lipid mübadiləsinin tənzimlənməsində genetik polimorfizmin təsirinin daha dərindən öyrənilməsinin məqsədə uyğunluğu əsaslandırılmışdır.

Müəllif: Dr. Nərmin Novruzova, diyetoloq, piylənmənin müalicəsi üzrə mütəxəssis, ANDOP təlimçisi 

Müəyyən edilmişdir ki, patoloji allellərdən birinin daşınması piylənmə və bununla bağlı ağırlaşmaların inkişaf riskinin daha yüksək olmasına səbəb olur. Lipid mübadiləsini tənzimləyən genlərin polimorf variantları insan populyasiyasında geniş şəkildə təmsil olunur ki, bu da dislipidemiya, piylənmə və genotip xüsusiyyətləri ilə digər patologiyalar arasındakı əlaqənin öyrənilməsinə böyük marağı izah edir.

Bununla belə, metabolik pozğunluqlar və əlaqəli xəstəliklər əksər hallarda multifaktorial xəstəliklərdir. Bu gün tədqiqatçıların qarşısında duran mühüm vəzifə patoloji proseslərin inkişafında fərdi genetik xüsusiyyətlərin rolunu müəyyən etməkdir.

Son illərdə məhsulları leptin-melanokortin enerji mübadiləsinin tənzimlənməsi sisteminə aid olan genlərə, zülallara — qan lipid fraksiyalarının və xolesterinin daşıyıcılarına, həmçinin lipidləri parçalayan fermentlərə xüsusi diqqət yetirilir. Lipid mübadiləsi karbohidrat mübadiləsi, xüsusilə qlükoza mübadiləsi ilə sıx əlaqəli olduğundan, insulinin təsirinə vasitəçilik edən genlər ən çox maraq doğurur. Müəyyən edilmişdir ki, hazırda 400-dən çox gen lipid mübadiləsini tənzimləyə bilən potensial namizəddir. Bununla belə, bu sahədə daha diqqətli və geniş araşdırmalara ehtiyac var.

Məlumdur ki, insan populyasiyasında protein genlərinin 30%-dən çoxu polimorfdur.  Lipid və karbohidrat mübadiləsində mühüm rol oynayan bir sıra genlərin polimorf variasiyaları müxtəlif orqanların patologiyasının inkişafı ilə dislipidemiya, insulin müqaviməti, piylənmə kimi metabolik pozğunluqlara səbəb ola bilir.

XX əsrin ortalarından piylənmə ilə bədənin genetik xüsusiyyətləri arasında əlaqənin sübutu var. Beləliklə, 1950-ci ildə siçanlar üzərində aparılan təcrübədə heyvanlarda piylənmə ilə əlaqəli tək resessiv mutasiyanın olması aşkar edilmişdir. Daha sonra bu gen 6-cı siçan xromosomunun proksimal nahiyəsinə çəkildi. OB geni (obez gen) piy toxuması tərəfindən istehsal olunan və mərkəzi sinir sistemindəki reseptorlarla qarşılıqlı əlaqədə iştahı tənzimləyən hormon olan leptini kodlayır. LEP (kodlaşdırma bölgəsində 84% homologiya) adlanan OB geninin analoqunun müəyyən edilməsi bu genin piylənmə riski ilə əlaqəli olduğunu irəli sürüldü. 1990-cı illərdə piylənmənin inkişafına cavabdeh olan genlərin siyahısı qidalanma davranışını tənzimləyən proopiomelanokortin (POMC) geni, konvertaz fermentlərinin genləri (PC1 və PC2) və karboksipeptidaza E geni (yağ geni) ilə tamamlandı.

Bu gün genlərin polimorf variantları böyük maraq doğurur, onların məhsulları insan populyasiyasında yüksək yayıldığına görə enerji mübadiləsinin tənzimlənməsində iştirak edir. Enerji mübadiləsinin tənzimlənməsinin leptin-melanokortin sistemi ilə əlaqəli reseptor genlərindəki mutasiyalar müəyyən edilmişdir. MC4R geni neyron melanokortin reseptorunu kodladığı məlum oldu. MC4R reseptorları mərkəzi sinir sistemində ən geniş şəkildə təmsil olunur ki, bu da onların enerji homeostazının tənzimlənməsinin neyroendokrin proseslərində iştirakını göstərir. MC4R geninin və ya neyropeptid Y geninin pozğunluqları olan transgen heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar melanokortin reseptorlarının yemək və bədən çəkisinin saxlanmasının hipotalamik təsirlərinə vasitəçilik etdiyini irəli sürdü. MC4R mutasiyasının (g.5641961 T> C) Avropa əhalisi arasında yayılması 28% təşkil edir. MC4R genindəki mutasiyalar təkcə obez insanlarda deyil, normal bədən çəkisi olan insanlarda da müəyyən edilib. Bununla belə, bu polimorfizmin daşınması ilə piylənmənin inkişaf riski əhəmiyyətli dərəcədə artır. T>C mutasiyasının homozigot daşıyıcıları heterozigot daşıyıcılara nisbətən artıq çəkiyə daha çox meyllidirlər.

Son illərdə xolesterol və onun efirlərinin əsas daşıyıcıları kimi tanınan apolipoproteinlər kimi qan lipidlərinin daşınmasından məsul olan daşıyıcı molekullara çox diqqət yetirilir. Apolipoproteinlər fosfolipidlərlə qarşılıqlı əlaqədə olduqda xolesterol və trigliserid efirlərinin həllini təşviq edir, lipidlərin və lipoproteinlərin lesitin xolesterin asiltransferaza (LCAT), lipoprotein lipazası və qaraciyər lipazası kimi fermentlərlə reaksiyalarını tənzimləyir. Apoprotein A (Apo A) yüksək sıxlıqlı lipoproteinin (HDL) bir hissəsidir, 2 izoforma ilə təmsil olunur: Apo A-I və Apo A-II. Bundan əlavə, qan plazmasında xolesterin esterlərinin əmələ gəlməsindən məsul olan LCAT üçün kofaktordur.

11q13-gter bölgəsinə uyğunlaşdırılmış apoprotein A geninin bir neçə polimorfik variantı məlumdur. Göstərilmişdir ki, apoproteini A2 (Apo A2 -256T>C) kodlayan genin promotor bölgəsində bir nukleotidin əvəzlənməsi olan polimorf variant qida qəbulunun artmasına və çəki artımına səbəb olur. Bu təsirin grelini modulyasiya etməklə əldə edildiyi güman edilir, lakin molekulyar mexanizm hələ də məlum deyil.

Apolipoprotein B (Apo B) 2 heterogen formada təmsil olunur: daha yüksək molekulyar çəkiyə malik olan və xilomikronların bir hissəsi olan Apo B (100), çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (VLDL) və aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (LDL) və Apo (48) yalnız xilomikronlarda olur. Apo B (48) Apo B-nin (100) N-terminal hissəsidir. Lipoproteinlərin hər iki forması eyni Apo B geni ilə kodlanır. Struktur funksiyalarına əlavə olaraq, Apo B (100) hepatositlərin LDL reseptoru, həmçinin makrofaqların və endotel hüceyrələrinin təmizləyici reseptoru kimi çıxış edir.

Alimlərin son işi əsasən bu genin 2p24-də xəritələnmiş Apo B geninin polimorfizminin tədqiqinə həsr edilmişdir. 3-cü ucdan göstərilən genin bu bölgəsində tez-tez tandem qısa təkrarları (VNTR) və T ilə zəngin bölgələrə rast gəlinir. Müəyyən edilmişdir ki, apolipoprotein B genində 50-dən çox tandem VNTR təkrarı olan polimorfizm daşıyıcılarının bədən çəkisi daha yüksəkdir, 32 təkrarın daşıyıcılarında isə HDL xolesterin və A1 apolipoprotein səviyyəsi daha yüksəkdir. Bundan əlavə, çox sayda tandem təkrarı ilə hipertoniyanın inkişafı arasında əlaqə göstərilmişdir. Eyni zamanda, XbaI geninin polimorfik alleli də tapıldı və burada sitozin 26-cı ekzonda 2488-ci kodonda timidinlə əvəz olundu, buna baxmayaraq, Apo zülalında amin turşusu ardıcıllığının dəyişməsi ilə xarakterizə olunmur, bu da qanda trigliseridlərin, ümumi xolesterolun və apolipoprotein A1 səviyyəsinin artması ilə əlaqələndirilir. Polimorfizmin homozigot daşıyıcıları qanda ən yüksək lipid fraksiyalarına malikdir, heterozigot daşıyıcıları isə aralıq dəyərlərə malikdir.

Apolipoprotein B geninin strukturunda nukleotidlərin əvəzlənməsi ilə yanaşı, silinmələr də olur. Belə bir polimorfizmə misal olaraq Apo B siqnal peptidində 3 amin turşusunun (leysin-alanin-leysin) olmaması ilə nəticələnən Del allelidir.

Del/Del genotipinin daşıyıcıları piylənmənin mövcudluğunda trigliseridlərin, xolesterolun və aşağı HDL səviyyələrinin yüksək səviyyələrinə malikdir. R3500Q (Arg3500 → Gln), R3500W (Arg3500 → Trp), R3531C (Arg3531 → Cys), His3543Tyr polimorfizmlərinin daşıyıcıları üçün qan plazması lipidlərinin artması sübut edilmişdir ki, bu da Apo-nun LDL reseptoruna bağlanmasının pozulmasına səbəb olur.

Apolipoproteinlər C qrupuna VLDL-nin əsas komponentləri olan 3 heterogen apoprotein, həmçinin HDL-nin kiçik komponentləri daxildir. Apo C-1 ən aşağı molekulyar çəkiyə malikdir, Apo C-2 sadalanan funksiyalara əlavə olaraq lipoprotein lipazanı aktivləşdirir və Apo C-3 sadalananlar arasında ən böyük molekulyar çəki apolipoproteinidir.

Tədqiqatlar zamanı müəyyən edilmişdir ki, bir sıra kiçik etnik qruplarda Apo C1 T45S genotipinin daşıyıcıları mövcuddur ki, bu da orqanizmdə yağ kütləsinin yüksək faizini və bu əhali qruplarında qan lipid spektrinin dəyişməsini izah edir. O, həmçinin Apo genindəki (apolipoprotein C-3-ü kodlayan) tək nukleotid polimorfizmləri C-428T və T-455C ilə insulin müqaviməti riski arasındaki əlaqənidə göstərdi, çünki bu gen variantları nüvə transkripsiya faktorları üçün azalmış yaxınlığı insulinə cavabı müəyyən edir.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.