fbpx

Sərbəst yağ turşuları: İnsulin rezistentliyinin dərk etmək üçün bir açardır

İnsan orqanizmində yağ turşularının paylanmasında iki hormon iştirak edir: yağ turşularının yağ toxumasından səfərbər edən böyümə hormonu və yağ turşularının β-oksidləşməsini idarə edən leptin.

Müəllif: Könül Kərimova, Tibb üzrə fəlsəfə doktoru, ANDOP mütəxəssisi

SƏRBƏST YAĞ TURŞULARI (I hissə)

SƏRBƏST YAĞ TURŞULARI (II hissə)

Birinci mərhələr: leptinin tənzimlənməsinin pozulması (leptin rezistentliyi).

Leptinin vacib funksiyalarından biri də trigliseridlərin adipositlərdə saxlanmasıdır. Leptinin normal səviyyəsi orqanizmin digər orqan və toxumalarında yağların yığılmasından qoruyur (damarlar, qaraciyər, əzələlər və s.). Leptin yağ turşusunu karnitinlə bağlayan karnitin-palmitoyl-transferaz-1-i aktivləşdirir və sonuncu uzun zəncirli yağturşusunu mitoxondrial membran vasitəsilə ötürür və bu proses ciddi şəkildə tənzimlənir. Leptin yağ turşularının oksidləşməsini də stimullaşdırır və əzələ toxumasında triasilqliserolların miqdarını azaldır. Leptinin asetil-KoA karboksilazasının fəaliyyətini də dəf etdiyi də aşkar edilmişdir!

Xroniki stress, aşırı qidalanma və ya qida defisiti, artıq şəkər və hipodinamiya leptin sisteminin pozulmasına səbəb olur. Leptinə qarşı müqavimət yaranarsa, bu sərbəst yağ turşularının miqdarının artmasına səbəb olur. Sonrakı mərhələdə SYT xroniki artımı başlayır.

İkinci mərhələ: viseral piy toxumasının artımı.          

Viseral piy toxuma SYT-nın ən güclü mənbəyi olacaqdır. Visseral yağ bədən kütləsi indeksinə nisbətdə artır və Tip 2 diabetin inkişafının müstəqil prediktorudur. Viseral piy toxuması sərbəst yağ turşularının əsas mənbəyidir. Visseral piylənmə zamanı həddindən artıq (normadan 20-30 dəfə çox) sərbəst yağ turşuları portal damar sistemi vasitəsi ilə qaraciyərə daxil olur, bu da qaraciyəri ciddi yüklənməsinə səbəb olur və nəticədə yuxarıdakı metabolik pozğunluqların inkişafı başlayır.

Daxili orqanlar, mezenterik və piylik ətrafındakı visseral yağ adipositlərin dərialtı (subkutan) tipindən, onların endokrin funksiyasından, lipolitik aktivliyindən, insulinə və digər hormonlara həssaslığından fərqlənir. Subkutan piy toxumasından fərqli olaraq, viseral piy toxumasından gələn venoz qan portal sistem vasitəsilə qaraciyərə birbaşa daxil olur. Bu, çox miqdarda sərbəst yağ turşularının və viseral yağ toxumasında sintez olunmuş adipokinlərin qaraciyərə birbaşa daxil olmasına gətirib çıxarır. Adipokinlər, öz növbəsində, C-reaktiv protein (CRP) və digər, iltihaba qarşı vasitəçilərin meydana gəlməsinə səbəb olan qaraciyər immun mexanizmlərini aktivləşdirirlər. Sərbəst yağ turşuları, qaraciyərə viseral yağ toxumasından çox miqdarda daxil olduqda, qaraciyərdə insulinin rezistentliyinin inkişafına səbəb olur.

Yağ toxumasının makrofaq infiltrasiyasını təşviq edən monositar xemoatraktant protein-1 (MCP-1) ifraz edərkən adipositlər iltihablı vəziyyət yaradırlar. Makrofaqlar, öz növbəsində, şiş nekrozu faktoru-α (TNF-α) və interleykin-6 (IL-6) kimi iltihab sitokinlərin mühüm mənbəyidir. Visseral piy toxuması iltihab hüceyrələri tərəfindən daha yüksək infiltrasiya ilə xarakterizə olunur və buna görə subkutan piylə müqayisədə daha çox miqdarda iltihab sitokini ifraz edirlər.

Ektopik piy – yəni dərialtı piy qatına aid olmayan yağlardır. Daha çox visseral və ya qaraciyər və ya əzələdaxili olur. Ancaq bu, subkutan yağ deyil, “səhv” yerdə toplanan yağlardır. Xəstəliyin inkişaf xüsusiyyətləri SYT-nın saxlaması nəzərdə tutulmayan hansı toxumalarda yığılacağından asılı olacaq. Əgər onlar skelet əzələlərində toplanarsa bu insulin rezistentliyinə, qaraciyərdə toplanarsa – dislipidemiyaya səbəb olacaq. Əvvəlcə, bir qayda olaraq, insulin rezistentliyi inkişaf edir, sonra isə prosesin ağırlaşması səbəbindən ürəyin işemik xəstəliyi.

Üçüncü mərhələ: SYT-nın xroniki artması.

Yuxarıda göstərildiyi kimi, visseral piylənmədə həddindən artıq (normadan 20-30 dəfə çox) sərbəst yağ turşuları portal damar sistemi vasitəsilə qaraciyərə daxil olur və bu da qaraciyəri ciddi yükləyərək nəticədə yuxarıdakı metabolik xəstəliklərin inkişafına səbəb olur. Qanda SYT-nın xroniki artma səviyyəsi görünür. Leptinə qarşı rezistentliklə bərabər bu hal tədricən piy qatı olmayan orqanlarda piy miqdarının artmasına səbəb olur.

SYT təsiri altında, piy toxumasında insulinin təsirinə davamlı olan daha böyük adipositlər meydana gəlir, yerli iltihablaşma prosesi başlayır və iltihab sitokinlərin ifrazı artır.

Qanda yağ turşularının səviyyəsinin xroniki artması, onların homeostazını tənzimləyən sistemin pozulması nəticəsində yaranır. Leptinə qarşı müqavimət, ehtimal ki,  oksidləşmənin müəyyən sabit həddini aşmağa və buna görə mitoxondriyada yağ turşularının artıq miqdarının istifadəsinə imkan verilmir. Buna görə də, ehtimal olunduğu kimi, perisellular məkanda yağ turşularının artması səbəbindən onların hüceyrəyə axınının artırılması (bədəndə yağ turşularının tərkibinin artması səbəbindən) və eyni zamanda leptinə rezistentliyin olması səbəbindən onların oksidləşməsi eyni səviyyədə qalır.

Yəqin ki, yalnız mitoxondriyada yağ turşularının oksidləşməsinə nəzarət edilir, yəni, bu enerji substratının hüceyrədaxili istifadəsi. Son illərdə bədəndə yağ turşularının axınının tənzimlənməsi mexanizmləri öyrənilmişdir. PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptorsPPAR) nüvə reseptorları ailəsi kəşf edildi və onlar ksenobiotiklərə cavab olaraq peroksisomların proliferasiyasını və qaraciyərdə karsinogenezin induksiya etmə qabiliyyəti ilə tanındılar. Üç PPAR isoformu, α, γ və δ aşkar edildi və PPARα və PPARγ reseptorlarının xüsusiyyətləri daha çox öyrənildi. Doymamış, doymuş və monodoymamış yağ turşuları bu reseptorlar üçün ligandlardır.

PPARγ adipositlərdə ekspresiya olunur və yağ turşularının piy toxumasından qana ifrazını azaldır. PPARα qaraciyər, skelet və ürək əzələ hüceyrələri üzərində ekspressiya olunur, mitoxondriya və peroksisomlarda yağ turşularının hüceyrədaxili sintezi və β oksidləşmə proseslərini tənzimləyən “lipostat” rolunu oynayır. PPAR-lar leptin, böyümə hormonu və insulin tərəfindən stimullaşdırılırlar, ifraz olmaları sirkad ritmə uyğundur, qida qəbuluna cavab olaraq sintez olunurlar. Bu reseptorlar yağ turşularının hüceyrədaxili tənzimlənməsini həyata keçirir, hüceyrə tərəfindən enerji istehlakının sabit bir səviyyəsini təmin edir, lakin görünür ki, yağ turşularının homeostazının bütöv orqanizm səviyyəsində tənzimlənməsində iştirak etmirlər.

Dördüncü mərhələ: insulin rezistentliyinin meydana çıxması.

SYT səviyyəsinin artması onların hüceyrələrdə yığılmasına, hüceyrə membranlarının yenidən qurulmasına və insulin rezistentliyinin azalmasına səbəb olur. Hüceyrələrdə həddindən artıq trigliseridlər iltihab sitokinlərin sintezinin artmasına səbəb olur. Bu məqamda insulin rezistentliyinin yaranması və inkişaf etdiyi yer piy toxumasıdı sayılır. Bunun səbəbi: a) qan dövranında SYT səviyyəsinin artması və 2) adipositokinlərin ifrazının artması.

Böyük adiposit kütləsi artan miqdarda iltihab sitokinləri sintez edir ki, bu da xroniki iltihab prosesin inkişafına səbəb olur: a) insulin siqnalının ötürülməsi pozulur və b) qlükoza homeostazını pozan, mitoxondrial funksiyalar pozulur. Xüsusilə piy hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan IL-6 və TNF-alfa insulin rezistentliyinin ağırlaşdırır və ifraz olunan angiotensin II qan təzyiqini artırır və aterosklerozun inkişafına səbəb olur.

Uyğunlaşma mexanizminin pozulması.

Β-oksidləşmə üçün istifadə edilməyən yağ turşularından əvvəlcə sitoplazmada toplanan fosfolipidlər sintez olunur, sonra trigliseridlər əmələ gəlir. Piysiz toxumalarda hüceyrədaxili trigliseridlər əsasən palmitin turşusunu ehtiva edir. Palmitin turşusundan sfinqomiyelin sintez olunur, bu da membran reseptorlarının fəaliyyətinin tənzimlənməsində iştirak edən membran raftlarının əsas komponentidir.

Hüceyrədəki palmitin turşusunun miqdarından asılı olaraq sfinqomiyelinin sintezi “palmitin turşusu → seramid → sfinqomielin” yolu ilə aparılır. Oksidativ apoptoza məhz palmitin turşusundan seramidin sintezi səbəb olur. Seramid həm oksidləşmə yolu ilə və həmçinin mitoxondriyanın iştirakı olmadan apoptozun bir induktorudur. Kardiomiositlərdə trigliseridlərin yığılması, kardiolipin sintezinin azalması və mitoxondrinin tənəffüs funksiyasının dəyişməsi ilə əlaqədardır, çünki elektron transport sisteminin IV-cü kompleksi sitoxrom C oksidazı kardiolipinlə əlaqələndirilir. Mitoxondriyal membranın quruluşundakı dəyişiklik sitoxrom C-nin sərbəst buraxılmasına və oksidantların iştirakı olmadan apoptoza səbəb olur. Beləliklə, qeyri-piy toxuma hüceyrələrində palmitin turşunun toplanması seramid sintezinin artmasına və apoptozu şərtləndirən kardiolipinin sintezinin azalmasına, sonda isə reseptorların fəaliyyətinin dəyişməsinə səbəb olur.

Bu baxımdan trigliseridlərin hüceyrələrdə toplanması (trigliseridlərin özləri apoptoza səbəb olmur) orqanizmin lipotoksiki effektin qarşısını almaq cəhdi kimi qiymətləndirilir.
Sfingomiyelin və palmitin turşusu xolesterola qarşı yüksək yaxınlıq (afinlik) nümayiş etdirir. Membran tərkibindəki sfinqomiyelin və palmitin turşunun artımı, yaşla əlaqəli membranlarda xolesterolun yığılmasını, həmçinin insulin reseptorunun həssaslığının dəyişməsini izah edə bilər.

İnsulin reseptoru membran raftları ilə əlaqəlidir və raftların tərkibindəki dəyişiklik onun həssaslığına təsir göstərir. Qeyri-piy toxumalarda trigliseridlərin yığılması və insulin reseptorunun həssaslığının əlaqəli azalması insulin rezistentliyinin və hiperglikemiyanın yaranmasına səbəb olur, yəni qlükozanın qanda yüksəlməsi. İnsulin reseptoru tirozinkinazdır.

Hüceyrələrdə autofosforlaşma yolu ilə müxtəlif siqnal yolları aktivləşdirilir, xüsusən də PI-3-K yolu (fosfoinozitol-3-kenaz), buna görə qlükoza hüceyrəyə daşınır, çünki GLUT4 qlükoza daşıyıcısı aktiv iş vəziyyətinə gəlir. Sərbəst yağ turşuları aktiv lipolizi və iltihab sitokinləri insulin reseptorunun substratlarına təsir göstərirlər və bununla da PI-3-K yolunu bağlayırlar, nəticədə bu yolun qlükoza mübadiləsinə təsiri bağlanır və qlükoza hüceyrəyə daxil ola bilmir. Insulinə müqavimət bu şəkildə inkişaf edir, yəni həddindən artıq miqdarda viseral piy toxuması insulin siqnalına maneə törədir və insulin reseptorlarının insulinə həssaslığı və bioloji rolu pozulur.

Fərdi həssaslıq və genetikadan asılı olaraq müxtəlif toxumalarda insulin müqaviməti inkişaf edə bilər. SYT-nın qədərindən çox artıq olması bir çox toxumada – əzələ, o cümlədən miokard, qaraciyər, piy və endotel hüceyrələrdə insulin müqavimətinin inkişafına vasitəçilik edir, miokardda SYT-nın pozulmuş beta-oksidləşməsi ilə əlaqəli dəyişikliklər də daxil olmaqla, miokarddakı işemik dəyişikliklərin inkişafına kömək edir.

Beşinci mərhələ: Hepatik və əzələ insulin müqaviməti.

Yağlar və karbohidratlarla zəngin olan qida qəbulunun artması şəraitində insulin ifrazı stimullaşdırılır, bu da öz növbəsində lipogenezi və piy toxumasında SYT toplanmasını aktivləşdirir. Lakin, lipidlərin toplanmasında genetik olaraq müəyyən edilmiş bir məhdudiyyət var, buna görə də piy toxumasının həcmi maksimuma çatdıqda qaraciyərə və əzələlərə çox miqdarda SYT axmağa başlayır.

Həddindən artıq SYT bir çox toxumaların parenximal hüceyrələrində, xüsusən də skelet, ürək miositlərində və hepatositlərdə triqliseridlərin yığılması  müşayiət olunur ki, bu da onların zədələnməsinə və xroniki disfunksiyasına səbəb olur.

Nəticədə, insulin müqaviməti şəraitində qaraciyər yağ turşularını aktiv şəkildə sintez etməyə başlayır, trigliseridlər əmələ gəlir, lipoliz sürətlənir, lakin artıq piy toxumasında. Bundan əlavə, qaraciyərdə gedən bütün bu proseslər viseral piylənməsi olan xəstəni diabetə aparır: qlükoneogenez stimullaşdırılır, glikoliz və glikogen sintezi pozulur.

İnsulin rezistentliyi və ya insulinə qarşı davamlılıq nəticəsində qaraciyərin yağ turşuları ilə həddən artıq yüklənməsinə gətirib çıxaran olduqca mürəkkəb bir sxem aydınlaşdırıldı. Bunun səbəbi qaraciyərdə aktiv yağ turşularının sintez edilməsi, yağ turşusunun oksidləşməsinin azalması, yağ turşularının visseral toxumasından qaraciyərə aktiv şəkildə köçürülməsi və əlavə olaraq, xilomikronun bir hissəsi kimi qaraciyərimizə daxil olan yağ da əlavə olaraq qaraciyəri sərbəst yağ turşuları ilə yükləyir.

Bu proseslər qaraciyərin SYT-nın oksidləşməsi yolu ilə metabolizə edə bilməməsinə səbəb olur, lipid peroksidləşməsi aktivləşir, nəticədə radikal oksigen növləri çox miqdarda istehsal olunur, oksidləşdirici stress yaranır və insulin reseptoru substratının fosforlaşmasına məhz bu amillər səbəb olur. Təkrar insulin müqavimətinin inkişafı başlayırı, yəni qüsurlu dövran yaranır ki, və bu da xəstədə hansı mexanizmin ilkin ya ikincili olmasını müəyyənləşdirməyə artıq çətinlik yaradır.

 Əzələdə insulinə müqavimət

Qaraciyərdən qısa müddət sonra yağlar əzələlərdə toplanmağa başlayır. İnsulin rezistentliyi üçün metabolik patoloji xüsusiyyət əzələ lifləri ətrafında trigliseridlərin yığılmasıdır. Lakin, skelet əzələ lifləri arasında trigliseridlərin yığılması, gözlənildiyi kimi, 2-ci tip diabetin inkişafının birbaşa səbəbi olmasada,  asetil-KoA, seramidlər və diasilqliserol kimi lipid vasitəçilərinin bir markeri ola bilərlər.

Son araşdırmalara görə, insulin siqnalının ötürülmə yolunun pozulması, SYT-nın artıq olması səbəbindən istifadəsi ilə “öhdəsindən gələ bilməyən” skelet əzələ hüceyrələrindəki SYT-nın patoloji mübadiləsi ilə əlaqələndirilir. Həqiqətən, seramidlər, diqliserol və ya asil-KoA kimi SYT metabolitlərinin skelet əzələlərində yerli yığılması insulin siqnalının pozulmasına və bununla da qlükozanın nəqlinin pozulmasına səbəb olur.

Altıncı mərhələ: İnsulin rezistentliyinin qüsurlu dövranı.

SYT-nın artıqlığı səbəbindən yaranan insulin müqaviməti plazmada SYT-nın plazmada konsentrasiyasını daha da artırır. İnsulinə davamlı piy hüceyrələri SYT yüksək miqdarda hasil etmələri aşkar edilmişdir. Məhz buna əsaslanaraq SYT yüksəlmiş səviyyəsi IR markeri olaraq qəbul olunur. Həqiqətən, IR ilə, hepatositlərdə SYT-nın səviyyəsi artır, çünki bunlarda:

1) lipogenez de novo artır,

2) SYT eterifikasiyası onların oksidləşməsini üstələyir;

3) efirləşdirilmiş yağ turşuları trigliseridlər şəklində saxlanılır və ya X-VLDL-lərin sintezi üçün yönəldilir (hansılarkı trigliseridlərlə zəngindir),

4) trigliseridlərin insulinlə tənzimlənən səfərbərliyi azalır.

İnsulinə davamlı adipositlər, tərkibindəki trigliseridləri intensiv şəkildə parçalayır və onlardan əmələ gələn SYT-nı qan dövranına buraxırlar (həm piylənmə zamanı, həmdə də onsuz). Piy hüceyrələrindən SYT-nın axını artır və üstəlik, SYT-rı X-VLDL-dən və plazma xilomikronlardan ayrılaraq qan vasitəsilə qismən digər orqanlara, qismən isə geri qaraciyərə yönəldilir və yenidən trigliseridlərə çevrilir. Qaraciyər SYT ilə və trigliseridlərlə yüklənməsi baş verir. Bunun nəticələri isə çox ciddi ola bilər.

Yeddinci mərhələ. Aterosklerozun sürətlənməsi.

SYT səviyyəsinin artması dislipidemiya və aterogenezə səbəb olur.
İnsulinin müqavimətinin dislipidemiyaya necə səbəb olur?  Qaraciyər trigliseridlərinin artması Apo B və X-VLDL meydana gəlməsini stimullaşdırır,

1) Qaraciyərdən X-VLDL yüksək miqdarı plazmaya ifraz olunur və X-VLDL-dən lipoliz nəticəsində SYT və trigliseridlə zəngin lipoproteinlərin yüksək aterogen qalıq  hissəciklərinin əmələ gəlir.

2) Plazmadan SYT və qalıq hissəciklər yenidən qaraciyər tərəfindən udulur, bu da hepatositlərdə SYT səviyyəsini daha da artırır və X-VLDL sintezini daha da stimullaşdırır.
3) Qaraciyərdə X-VLDL səviyyəsinin yüksək olması və xolesterol efirlərinin daşıyıcısı olan protein CETP (xolesterol ester transfer protein) normal bir səviyyədə olduğu halda, X-VLDL-dən trigliseridlər X-HDL-ə, X-HDL-dən xolesterol isə X-VLDL-ə köçürülür. Nəticədə meydana gəlir: a) X-VLDL-rin xolesterolla zəngin çox aterogen remnant qalıq hissəcikləri və b) çox miqdarda trigliserid və aşağı xolesterol ehtiva edən X-HDL.
4) Belə HDL-X hissəcikləri trigliseridləri (qaraciyər lipazasının təsiri altında) və əsas apolipoprotein Apo A1 itirirlər və nəticədə antiaterogen HDL səviyyəsi azalır.
5) Trigliseridlərlə zəngindir X-VLDLP artıq miqdarda olduqda CETP triglitseridləri X-VLDLP-dən X-LDL-yə və xolesterolu X-VLDL-dən X-VLDL-ə ötürür.
6) Hepatik və ya lipoprotein lipazasının aktivliyi səbəbindən triqliseridlərlə zəngin olan X-LDL trigliseridləri itirir və ölçüsü kiçilərək LDL-in çox aterogen sıx hissəciklərinə çevrilir.

Beləliklə, SYT-nın səviyyəsinin yüksəlməsi “anti-aterogen” X-HDL səviyyəsinin azalmasına, X-LDL-in həddindən artıq aterogen kiçik sıx hissəciklərinin meydana gəlməsinə və trigliseridlərin plazma səviyyəsinin artmasına səbəb olur.

Lakin, SYT-nın yüksək səviyyəsi digər bir yolla aterogenez yarada bilir. Bu yol düz və daha qısadır. IR-də SYT səviyyəsinin artması, makrovaskulyar endotel hüceyrələrinin mitoxondrilərində reaktiv oksigen növlərinin sintezinin artmasına səbəb olur ki, bu da X-LDL-in oksidləşməsinə və X-HDL modifikasiyasına səbəb olur. Bu, qan damarlarının divarlarında iltihab prosesinin yaranmasına, xolesterol lövhələrinin meydana gəlməsinə və yığılmasına və son nəticədə işemiyaya səbəb olur.

Maraqlıdır

Şəkərin orqanizmə zərərləri

Sadə şəkərlər  istehsalçı, aşpaz  və  ya istehlakçı tərəfindən qidalara, içkilərə əlavə edilən monosaxaridlər (məsələn, qlükoza, fruktoza) və disaxaridlər (məsələn, saxaroza və ya süfrə şəkəri), həmçinin təbii olaraq balda, şərbətdə, meyvə şirəsində, konsentrat meyvə sularında mövcud olan şəkərlərdir. Şəkər saxarozanın ümumi adıdır (iki monosaxariddən ibarət olan disaxarid: α-qlükoza və β-fruktoza).

Bir cavab yazın

Sizin e-poçt ünvanınız dərc edilməyəcəkdir. Gərəkli sahələr * ilə işarələnmişdir