Epigenetika haqqında nələri bilirik? (I hissə)

DNT-nin kodlaşdıran bölgələrinin nukleotid ardıcıllığında dəyişikliklərlə əlaqəli olmayan,  genlərin fəaliyyətindəki dəyişiklikləri öyrənən elmə epigenetika deyilir. DNT-ni dəyişdirmədən genlərin tənzimlənməsinin bütün üsullarına epigenetik mexanizmlər deyilir. Eukariotlarda epigenetik dəyişikliklərə nümunə olaraq hüceyrə diferensiasiyası prosesini göstərmək olar.

Müəllif: Dr. Gülsüm Hüseynova, həkim-pediatr, uşaq piylənməsi üzrə mütəxəssis, ANDOP təlimçisi.

Epigenetika haqqında nələri bilirik? (II hissə)

Morfogenez zamanı kök hüceyrələri müxtəlif embrion hüceyrə xəttlərini əmələ gətirir və bu da öz növbəsində tam differensiallaşmış fərqli toxuma hüceyrələrin yaranmasına səbəb olur. Başqa sözlə, bir mayalanmış yumurta hüceyrəsi müxtəlif növ hüceyrələrə, o cümlədən: neyronlara, əzələ hüceyrələrinə, epitel hüceyrələrinə, damar endotelinə və s., başlanğıc verir. Bu zaman fərqli toxumalar eyni genlərə sahib olsalar da onların hüceyrələrində epigenetik təsirlərdən – bəzi genlərin aktivləşdirilməsi, digərlərini inhibə olunması ilə fərqli funksiyaları yerinə yetirirlər.

Deməli hər hansı çoxhüceyrəli orqanizmin bütün hüceyrələri eyni genetik məlumatı daşıyır. İnkişaf zamanı mövcud olan genlər seçici şəkildə oxunur, bütün genlər eyni zamanda işləmir. Müxtəlif orqan hüceyrələrində yalnız bu orqanın funksiyalarını yerinə yetirmək üçün zəruri olan genlər aktiv olur. Qalan genlər sadəcə susdurulur, yəni oxunmur. Məlum oldu ki, gendəki məlumatı oxumağın seçiciliyi xüsusi epigenetik təsirlər tərəfindən idarə olunur. Bu, epigenetik mexanizmlər DNT-də qeyd olunan nukleotid ardıcıllığına təsir etmədən, hüceyrənin gələcəyini – nə olmalı, zülalların sintezi üçün hansı genləri işə salmalı və onu necə söndürməməli olduqlarını təyin edirlər. Müəyyən bir spesiflik əldə etdikdən sonra hüceyrə bu məlumatı saxlayır və elə olmalıdır ki, hüceyrə bölünməsi zamanı DNT kopyalanma qabiliyyətini itirməsin.Sonra mitoz zamanı əmələ gələn qız hüceyrələr genlərin yeni sürətini-nukleotid ardıcıllığını və onların aktivliyini – epigenetic dəyişikliyi miras alırlar. Və işləməyən genlər yeni qız hüceyrələrdə də söndürüləcək. Epigenetik dəyişikliklərin əsas xüsusiyyəti onların hüceyrə bölünməsi zamanı qorunub saxlanılmasıdır. Məlumdur ki, əksər epigenetik dəyişikliklər yalnız bir orqanizmin həyatı ərzində özünü göstərir. Eyni zamanda, əgər sperma və ya yumurta hüceyrənin DNT-sində dəyişiklik baş veribsə, onda bəzi epigenetik təzahürlər bir nəsildən digərinə keçə bilər. və 3-4 nəsil saxlanılır. Səbəb olan faktor aradan qalxanda yox olur.

Epigenetikanın təsirinə misal sarı siçanların fəsildən asılı olaraq xəzindəki dəyişiklik göstərilə bilər. Yazdan fərqli olaraq payızda, soyuqdan əvvəl onlar daha uzun və qalın tüklərlə doğulurlar. Baxmayaraq ki, bətndaxili inkişafı “Bahar” və “Payız” siçanları demək olar ki, eyni şərtlərin (temperatur, günün uzunluğu, rütubət və s.) fonunda baş verir. Tədqiqatlar göstərdi ki, tük uzunluğunun artmasına  səbəb olan epigenetik siqnal qanda fəsildən asılı olaraq  melatonin konsentrasiyasının dəyişikliyidir (yazda azalır, payızda isə artır). Beləliklə, epigenetik adaptiv dəyişikliklər (tük uzunluğunun artması) hətta soyuq hava başlamazdan əvvəl induksiya olunur, və bu uyğunlaşma orqanizm üçün faydalıdır.

Etimologiya və təriflər

“Epigenetika” termini ilk dəfə 1942-ci ildə ingilis genetik Konrad Waddington tərəfindən genetika və epigenez sözlərinin törəməsi kimi təklif edilmişdir. O zaman bu termini işlətdikdə, genlərin fiziki təbiəti tam başa düşülməmişdi. Buna görə də o, epigentikanı – genlərin bir fenotip yaratmaq üçün, ətraf mühitlə necə qarşılıqlı əlaqədə ola biləcəyini göstərmək üçün model kimi istifadə edilmişdi. Beləliklə, “epigenetika” termini Yunan dilindəki epi – genetik faktorlara “genlərin üstündə” və ya “əlavə olaraq” təsir edən amilləri nəzərdə tutur.

Epigenetik amillər müəyyən genlərin ifadə fəaliyyətinə bir neçə səviyyədə təsir edir ki, bu da hüceyrə və ya orqanizmin fenotipinin dəyişməsinə gətirib çıxarır. Bu təsirin mexanizmlərindən biri xromatinin yenidən qurulmasıdır. Xromatin histon zülalları ilə DNT kompleksidir: DNT sferik strukturlarla təmsil olunan histon zülallarına sarılır, bunun nəticəsində onun nüvədə sıxlaşması təmin edilir. Gen ifadəsinin intensivliyi genomun aktiv şəkildə ifadə olunmuş bölgələrində histonların sıxlığından asılıdır. Xromatinin yenidən qurulması nukleosomların “sıxlığının” və histonların DNT ilə yaxınlığının aktiv şəkildə dəyişdirilməsi prosesidir. Aşağıda təsvir olunan yollarla əldə edilir. Bu Epigenetic mexanizmlər əsasən DNT metilləşməsi və histon modifikasiyasıdır.

DNT metilləşməsi – Bu günə qədər ən yaxşı öyrənilmiş epigenetik mexanizm DNT-nin sitozin əsaslarının metilasiyasıdır. Metilləşmənin genetik ifadənin, o cümlədən qocalmanın tənzimlənməsində rolunun intensiv tədqiqatlarının başlanğıcı ötən əsrin 70-ci illərində B. F. Vanyushin və Q. D. Berdıshev və başqalarının tədqiqatları ilə qoyulmuşdur. DNT metilləşməsi zamanı metil qrupu (CH3) sitozin halqasının C5 mövqeyində sitozin nukleotidinə birləşir. Və metilsitozin əmələ gəlir. Bu proses DNT metiltransferaza fermenti tərəfindən kataliz edilir. Və sitozin metilyasiyası sitozinə birləşən quanini tələb edir. Nəticədə fosfat ilə ayrılmış-CpG yaranır. Bundan sonra fermentlə DNT arasında kovalent əlaqə pozulur, kompleks parçalanır və metilləşdirilmiş əsas  DNT strukturunda ilkin yerinə qayıdır. Yalnız bir DNT zəncirindəki sitozinin enzimatik metilasiyası ilə dəyişdirilə bilər.

DNT metiltransferazaları 1, 3a və 3b (DNMT1, DNMT3a və DNMT3b) adlı üç ferment DNT metilasiyası prosesini həyata keçirirlər. Güman edilir ki, DNMT3a və DNMT3b de novo metiltransferazalardır,və inkişafın erkən mərhələlərində DNT metilasiya modelinin formalaşmasını təmin edirlər. DNMT1 isə orqanizmin həyatının sonrakı mərhələlərində DNT metilasiyasını həyata keçirir. Metilasiya prosesinin funksiyası bir geni aktivləşdirmək və ya deaktiv etməkdir. Əksər hallarda metilləşmə, xüsusən də genin promotor bölgələrinin metilasiyası zamanı gen aktivliyinin susdurulmasına, demetilləşmə isə onun aktivləşməsinə gətirib çıxarır. Göstərilmişdir ki, hətta DNT-nin metilasiya dərəcəsindəki cüzi dəyişikliklər də genetik ifadə səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. DNT metilləşməsi qoruyucu mexanizmdir, genomun böyük qrup genlərini susdurmağa xidmət edir. Bu zaman həmçinin yad mənşəli – viral, bakterial genlərin susdurulması da təmin olunur.